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吕凌:让移植后的肝脏“随遇而安”

  弘扬科学家精神

  肝移植患者无论手术多么成功,术后都难以摆脱终身服药来抵抗排异的困扰。这一“魔咒”如今被打破。

  1月18日下午,2020年度中国科协求是杰出青年奖成果转化奖揭晓,江苏省研究型医院学会会长、南京医科大学第一附属医院主任医师吕凌以其在肝移植转化研究领域的创新攻关、矢志不渝而获奖。

  如果不是13年前的一场刻骨铭心的“悲痛”,吕凌也许不会对肝移植有难以割舍的“心结”。

  2007年,一个安徽的小男孩,在肝移植后,由于家庭无法承担长期服用免疫抑制药物的高昂费用,出现排异后最终不幸离世。

  “有一种无助叫外科性无助,虽然肝移植手术很成功,但病人还是没有活下来。”孩子的离世让即将硕士毕业的吕凌思索起在外科治疗以外,如何延长患者生命,他拿起笔,致信大洋彼岸的美国南加州大学医学院免疫系的霍维茨(Horwitz)教授,当时该团队正在研究一种能够抑制排异反应的细胞。在信里,他诉说了孩子的经历,并希望能够将这项技术用于肝脏移植后的免疫治疗。

  真诚与热情打动了霍维茨。第二天,吕凌便接到霍维茨抛来的“橄榄枝”,从此与移植免疫研究“死磕”。

  2010年后,吕凌学成归国,着手开展“调节性T细胞用于肝移植患者术后免疫耐受的诱导治疗”。

  这种疗法,是利用患者自身的免疫细胞在体外扩增,再回输到患者体内,让这些细胞“化敌为友”调节机体免疫平衡。

  “免疫系统是人体的‘卫兵’,它能辨认‘敌我’并清除‘敌人’,保护自己。但在器官移植后,植入的器官同样会被免疫系统识别为‘入侵者’而加以攻击,由此引起排异反应。传统免疫抑制是靠药物来发挥作用,但毒副作用大、价格昂贵且疗效不确切,长期服用会降低患者抵抗力,诱发细菌、霉菌、病毒感染。”吕凌的工作,就是把患者体内一种来源于胸腺的T细胞——Treg提取出来,在体外培养、扩增,再回输到患者体内调控免疫系统中去,“化敌为友”,避免移植器官的排异反应,从而解除患者终身服用免疫抑制药物的痛苦。

  然而,在最初的三年里,吕凌却触摸到理想照进现实的“骨感”。“从基础研究走向临床,难度很大。”吕凌说,此前的试验是在美国做的,但到了国内,人种不同、试剂不同、条件和环境不同,需要重新建立体系。

  那三年里,他白天在南京医科大学第一附属医院坐诊,晚上就和团队到实验室做试验,那些瓶瓶罐罐间,逐渐碰撞出适合中国人的Treg培养体系。

  “如何采集、分离Treg,Treg采集的数量及输回的数量是多少,能在细胞体内存活多久,如何减药,这些都要重新琢磨细节、建立临床标准方案。”那殚精竭虑的三年,曾一度让吕凌绝望,但艰难中,他用“干惊天动地事,做隐姓埋名人”激励自己,“尤其是遇到了好的时代,就要为这个时代的进步奋力踩上一个脚印,才能无愧于党和国家的培养。”

  念念不忘,必有回响。吕凌带领团队实现了国际上首次将调节性T细胞用于活体肝移植患者术后免疫耐受的诱导治疗,为临床移植免疫耐受诱导提供了新方法。2014年10月,吕凌团队建立起完善的细胞分选、培养、质控以及回输体系,并完成了健康志愿者的Treg制备与回输试验。

  2014年12月,在王学浩院士的指导下,吕凌带领团队实施了全球第一例Treg回输肝移植患者的临床治疗。如今,该项目共入组20例患者,进入免疫抑制药物减量阶段的患者未出现毒副作用。

  “器官移植耗费大量财力、人力、物力、精力,我希望能用科技让更多肝移植患者像正常人一样生活,摆脱终身服药抵抗排异的困扰,让他们减少病痛、延长寿命。”吕凌说,最近,他还与国内的多家科研院所合作,正在探索这种技术路径在自身免疫性疾病、Ⅰ型糖尿病、自闭症等疾病中的应用前景。